Nace en el seno de una de las más antiguas familias de Francia, de nobleza carolingia, descendiente directo de los condes de Toulouse. En su familia, como era habitual en muchas sagas de la gran aristocracia, los matrimonios se realizaban entre parientes para evitar las divisiones territoriales y la dispersión de la fortuna. Éste fue el caso de los padres de Henri, Alphonse de Toulouse-Lautrec-Monfa (1838-1913) y la condesa Adèle Tapié de Celeyran (1841 - 1930), que eran primos en primer grado. La endogamia hubo de condicionar la salud del artista. Henri fue el primogénito y cuando tenía cuatro años, nació su hermano Richard-Constantine, que falleció un año después.
Por desavenencias, sus padres se separaron en 1868 y Henri quedó al cuidado de su madre.
Su infancia fue feliz hasta que como consecuencia de la consanguinidad de sus padres, Toulouse-Lautrec padeció una enfermedad que afectaba al desarrollo de los huesos: la picnodisostosis, que se le empezó a manifestar en 1874. Su constitución ósea era débil y entre mayo de 1878 y agosto de 1879 sufrió dos fracturas en ambos fémures que le impidieron crecer más, alcanzando una altura de 1,52 m. El enanismo que sufrió no era de cuerpo entero, sino sólo en las piernas. Se le intentó curar mediante descargas eléctricas y poniendo gran cantidad de plomo en sus pies.
Su primer cuadro lo pinta con 13 años: Artilleros a caballo. Tres años después realiza su primer autorretrato, donde se pinta sentado omitiendo sus piernas.
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